刷型CSP一般通过一定的间隔臂连接一个单分子层的有机分子到硅胶载体上而制得。早在20世纪70~90年代, 美国Illinois大学的Pirkle研究组^{[7, 8]}就研发了多种刷型CSPs, 成功实现了大量手性化合物的分离, 故刷型又称为“Pirkle”型CSP。刷型CSP的结构特征是在手性中心附近至少含有下列基团之一:π-酸或π-碱芳基; 极性氢键给体-受体; 形成偶极相互作用的极性基团; 大体积非极性基团提供立体位阻、范德华力作用或构型控制作用^{[9, 10]}。刷型CSP主要通过含有氨基的键合硅胶与末端含有羧基、异氰酸酯、异硫代氰酸酯等基团的手性配体进行缩合、加成等反应, 形成酰胺、脲型、硫脲型结构的硅胶键合固定相。

萜类化合物作为天然的手性源, 廉价易得, 具有刚性骨架和多个手性中心。2006年, Moiteiro等^[11]将脱氢松香酸、12, 14-二硝基脱氢松香酸及软木三萜酮等萜类手性化合物通过氨基硅烷固定于硅胶上, 制备了3种手性固定相CSP1~3(见图 1)。通过HPLC分析了由醇、胺、苯丙氨酸、色氨酸及β-内酰胺衍生的手性芳香族化合物, 结果表明, CSP1对β-内酰胺和N-三氟乙酰基色氨酸衍生物具有良好的分离效果; 含有脱氢结构的CSP2是三者中唯一能分离联萘酚对映异构体的CSP; 含有木栓烷骨架的CSP3特别适用于分离具有氟取代基的游离醇及其衍生物, 还能有效地分离游离胺。通过分子动力学能量计算表明, 范德华相互作用主导着非对映异构体瞬间复合物的形成, 而静电结合相互作用主要影响R-和S-分析物的对映选择性; 对氢键的分析表明, 静电相互作用主要与CSP的酰胺结合位点：N-H和被分离物羰基C=O之间形成的氢键有关。2016年, Wang等^[12]以熊果酸衍生物为手性选择剂, 制备了一种新型的五环三萜类手性固定相CSP4(见图 1), 在HPLC上实现了对布洛芬和扁桃酸甲酯的手性分离, 进一步说明了萜类化合物有很好的手性分离前景。

图 1

Fig. 1

图 1 刷型CSPs的结构 Fig. 1 Structures of the brush-type chiral stationary phases (CSPs) Et: ethyl.

2011年, 刘国庆等^[13]等将R-联萘酚通过偶联剂3-(2, 3-环氧丙氧)丙基三甲氧基硅烷(KH-560)键合到了硅胶上, 制备成联萘酚键合型CSP5(见图 1), 考察其对7种联萘化合物的手性拆分效能。结果表明, 该手性柱对外消旋体联萘酚、溴代联萘酚及联萘酚二对甲苯磺酸酯显示出较好的手性识别能力。

氨基酸廉价易得, 手性选择剂制备的CSP柱效高, 能拆分大量的手性化合物。2016年, Yu等^[14]将7种酰氯化合物分别连接到R-苯甘氨醇和S-亮氨酸上, 制得7个新苯甘氨醇衍生CSPs(CSP6~12)和6种新亮氨酸衍生CSPs(CSP13~18)(见图 1), 对9种含3, 5-二硝基苯甲酰基的π-酸性氨基酸衍生物和5种π-碱性化合物进行了手性分离研究。结果显示, 含3, 5-二硝基苯甲酰基的CSP13对其中6种π-酸性氨基酸衍生物及2种碱性联萘衍生物具有分离效果; 含双苯基的CSP10与CSP11能分离其中7种对映异构体; 相比其他CSPs, 含金刚烷的CSP12对5种π-酸性氨基酸衍生物的分离度最佳。

2016年, Yu等^[15]在CSP6的基础上, 以1, 3, 5-苯三酸为起始原料, 设计合成了一种C3对称的苯甘氨醇衍生物R-N-三(1, 3, 5-苯三酸)苯基甘氨醇; 以异氰酸酯硅烷为偶联剂键合于球型硅胶上, 制备了CSP19;以R-N-二(邻、间、对-苯二酸苯甘氨醇)3种同分异构体为手性选择剂, 分别制备了CSP20~22(见图 1)。色谱分析结果表明, 5种π-碱性化合物、3种π-酸性氨基酸衍生物、7种恶唑烷酮外消旋体能在CSP19上被有效拆分, 且其手性分离效果优于CSP6。CSP21与CSP22具有相似的分离性能, 且不同于CSP20的拆分机理; 3种CSPs对分析物的分离效果不如CSP19, 但与CSP19在手性识别上具有互补性。此外, Yu等^[16]还制备了含有两个N-(3, 5-二硝基苯甲酰基)的手性固定相CSP23(见图 1), 分析了17种恶唑烷酮类外消旋体, 其拆分性能与高效的商品柱(R, R)-Whelk-O-1进行了比较。结果表明, 两种CSPs的分离能力相当, 均能分离其中不同的10种外消旋体, 在拆分机理上显示出了一定的互补性。

2016年, 李杨等^[17]以手性药物辛伐他汀为手性源, 通过分子上唯一的羟基与2-(3, 4-环氧环己烷)乙基三甲氧基硅烷(KH-566)结合而键合于硅胶上, 制备了新型手性固定相CSP24(见图 1)。辛伐他汀分子中含有多个手性中心及较大的分子位阻, 且含有疏水基团、萘环等能产生π-π作用、氢键及偶极-偶极作用, 均有利于手性对映异构体的拆分。色谱分析结果显示, 在正反两相洗脱条件下, 该CSP对钙离子拮抗剂(尼群地平、非洛地平、氨氯地平)、安息香、二苯丁酮等5种手性对映异构体均有分离效果, 对安息香的分离效果尤其显著。同时, 对安息香和二苯丁酮两种结构类似物的分析证明了流动相的种类是实现拆分的关键, 氢键的作用在该类药物的拆分中起重要作用。另外, 具有较大侧链结构的分析物能产生非手性作用力, 降低手性分离的效果。

2 多糖类

多糖是天然手性高分子材料, 在手性拆分领域应用最多的是纤维素和直链淀粉。由于多糖本身具有难溶性及非刚性等特点, 其手性识别能力较弱, 适用面也较窄, 故通常运用酸化、酯化的方式进行化学改性, 并采用自由基共聚键合、分子间缩聚键合、施陶丁格(Staudinger)反应键合等多种固定方法, 显著改善其手性识别能力^[18-21]。目前商品化的多糖类CSPs非常多, 各类型的CSPs结合使用可拆分近90%的手性化合物^[22-25], 其中键合型CSP因其具有更广的流动相通用性、更强的选择性且寿命高、可再生, 具有广泛的应用前景。

2006年, Chen等^[26]通过区域选择性方法, 在葡萄糖单元6位上分别引入质量分数为12%和8%的乙烯基, 合成了两种3, 5-二甲基苯基氨基甲酸酯纤维素衍生物, 通过自由基聚合反应固定于乙烯基化硅胶, 制备了多种键合型CSPs, 并研究了不同乙烯基单体异戊二烯、2, 3-二甲基-1, 3-丁二烯(DMBD)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EDMA)及1, 5-己二烯对衍生物的固定化和对映选择性的影响。结果表明, 在这些乙烯基单体中, 异戊二烯和DMBD具有非常相似的作用, EDMA和1, 5-己二烯对衍生物的固定化具有更高的效率, 而在衍生物上引入的乙烯基含量的降低能够提高CSP的手性识别能力。

2010年, Tang等^[27]在3, 5-二甲基苯基氨基甲酸酯纤维素衍生物和直链淀粉衍生物上引入三乙氧基甲基硅烷基, 通过分子间缩聚反应, 制备多个交联键合型纤维素类CSPs和直链淀粉类CSPs, 通过HPLC考察了其对10种芳香类手性对映异构体的分离效果。结果表明, 纤维素类CSPs显示出比淀粉类CSPs更高的手性识别性能; 当用含氯仿和四氢呋喃的洗脱液时, 两种CSPs对大多数分析物的手性识别能力得到了改善。2011年, 沈军等^[28]采用区域选择性法首次合成了糖单元3-和6-位带有少量不同比例的3-(三乙氧基硅烷)丙基氨基甲酸酯残基的4种2位上取代基为4-氯苯甲酸酯的直链淀粉衍生物和4种2位上取代基为4-叔丁基苯甲酸酯的直链淀粉衍生物^{[29, 30]}；以氨丙基硅胶为载体, 通过3-(三乙氧基硅烷)丙基残基的分子间缩聚反应, 制备了8种新型交联键合型手性固定相CSP25a~d和CSP26a~d(见图 2)。与目前应用最为广泛的商品化键合型多糖类手性柱Chiralpak IA、IB、IC及相应涂敷型CSPs进行对比, 分析了10种中性、弱碱性及弱酸性的手性芳香化合物。实验结果表明, 新型CSPs在个别分析物的分离上具有更佳的效果; 糖单元2-引入的两种取代基对于手性识别能力有较大的影响; 糖单元3-和6-位上3-(三乙氧基硅烷)丙基氨基甲酸酯残基少量的引入对手性识别具有很好的改善。2012年, 沈军等^[31]又成功合成了含微量可控比例的三乙氧硅丙烷残基与环己基氨基甲酸酯的4种纤维素衍生物及6种淀粉衍生物, 分别制备成4种纤维素类CSPs及6种直链淀粉类CSPs。通过HPLC对这10种CSPs的手性识别能力进行评估, 结果表明, 相比该类手性选择剂制备的涂敷型CSPs, 新制备的键合型CSPs显示出了相当甚至更高的手性识别能力; 键合型CSPs对通用溶剂具有相容性, 能明显改善对分析物的手性分离效果, 尤其当流动相中加入体积分数为30%的氯仿溶液可使得外消旋茋氧化物的分离度达到2.23。

图 2

Fig. 2

图 2 CSP25a~d和CSP26a~d的键合过程 Fig. 2 Immobilization schemes of CSP25a-d and CSP26a-d

2014年, 章伟光等^{[32, 33]}采用施陶丁格反应分别将6-叠氮-6-脱氧纤维素-3, 5-二甲基苯基氨基甲酸酯与6-叠氮-6-脱氧纤维素-3, 5-二氯苯基氨基甲酸酯键合到氨丙基硅胶上, 制备成两种新的键合型CSPs, 对多种碱性外消旋体及芴甲氧基-氨基酸衍生物的分离实验结果表明, 两种CSPs均具有较好的手性分离性能, 并且表现出了一定的互补性, 含吸电子效应的氯原子的CSP比含给电子效应的甲基的CSP的拆分范围更广, 但后者有更高的对映选择性。

2016年, 李杨等^[34]合成了邻乙酰水杨酸纤维素酯, 分别以KH-566和KH-560为间隔臂, 通过醚化反应键合于硅胶上, 制得两种键合型CSPs。对4种儿茶酚胺类及3种咪唑类手性化合物进行了分析, 结果显示, 两种CSPs均能实现对儿茶酚胺类消旋体的拆分, 但KH-560作间隔臂的CSP的分离效果优于以KH-566作间隔臂的CSP; 咪唑类消旋体只在KH-566作间隔臂的CSP上实现了手性分离, 间隔臂KH-566中的环己基对手性拆分具有一定的协助作用。同年, 张晓莉^[35]等制备了键合型纳米纤维素CSP, 通过HPLC在正相色谱体系下实现了对禾草灵、戊唑醇、甲霜灵等手性农药的分离。

3 环糊精类

环糊精(cyclodextrin, CD)是由数个D-吡喃葡萄糖单元通过α-1, 4-糖苷键相连构成的一种低聚糖, 通过控制水解反应的条件可得到具有不同空腔尺寸的环糊精, 常见的有α、β和γ 3种类型, 分别含有6、7和8个吡喃葡萄糖单元^[36-38]。CD具有特殊的空腔结构, 其手性识别作用主要是基于环内疏水基团对有机客体分子发生的包结作用, 以及环外壳上的羟基与对映异构体分子发生的氢键作用。β-CD键合型CSPs对多种对映异构体具有良好的分离性能, 应用广泛^[39-41]。

2009年, 周捷等^[42]采用分步法制备了全苯异氰酸酯化β-CD键合硅胶CSP, 采用高效液相色谱分析技术对氟西汀、帕罗西汀和β-受体阻滞剂(萘普生、普萘洛尔和阿普洛尔)5种手性药物进行了分析。研究表明, 5种手性药物在该CSP上均获得了很好的分离效果。2015年, 周捷等^[43]又合成了一种新的环糊精衍生物单体, 将其键合于γ-巯基功能化硅胶的表面上, 制备成全取代4-氯-3-甲基苯甲酰氨基-β-CD键合硅胶CSP, 通过对噻吗洛尔、尼群地平、卡比沙明、贝凡洛尔及克伦特罗5种手性药物分析, 考察了该CSP的分离性能。结果表明, 5种手性药物在该CSP上均得到了良好的拆分, 其中对噻吗洛尔的分离效果最佳, 分离度达5.29^[44]。探究手性识别机理, 发现该CSP对分析物的手性识别作用来自于包合物的形成、偶极-偶极相互作用及氢键作用, 氯原子(吸电子基团)与甲基(给电子基团)的引入, 增强了CSP与芳香族分析物的π-π相互作用, 有利于提高其分离效果。

2010年, Varga等^{[45, 46]}制备了β-CD CSP、羟丙基化和全甲基化β-CD CSPs, 对香豆素衍生物、丹磺酰-氨基酸、丙酸类衍生物及其他几种手性化合物分析, 发现3种CSPs对大多数分析物表现出了良好的分离效果, 对于分析物的手性识别具有互补性; 全甲基化的β-CD CSP具有最佳的分离性能, 特别是对抗凝剂法华林呈现了良好的分离性, 分离度达3.71。

Tang等^{[47, 48]}采用点击化学法先后制备苯并恶唑啉环糊精CSP、全取代-4-氯-3-甲基苯甲酰氨基-6-三唑基-β-CD CSP和全取代-5-氯-2-甲基苯甲酰氨基-6-三唑-β-CD CSP, 通过HPLC对醇类化合物、黄酮类化合物、芴甲氧基-氨基酸类化合物、β-阻滞剂及安息香类化合物等29种外消旋体进行了分析。结果显示, 甲基与氯原子位于苯环邻位上的CSP比取代基团位于苯环对位上的CSP具有更佳的手性识别效果, 说明吸电子基团与给电子基团在苯环上的取代位置对选择剂与对映异构体的相互作用产生影响。

李来生等^[49-57]以一种具有六角对称的大孔径胶束二氧化硅材料——有序介孔SBA-15硅胶为基质, 在β-CD上引入不同的基团, 采用不同的间隔基, 先后制备了8种新型键合型CSPs(CSP27~34, 见图 3)。HPLC分析表明, CSP27~31对15种β-阻滞剂类手性药物表现出很好的分离性能, 其中CSP31还对黄酮类化合物具有良好的拆分效果^[54]; CSP32与CSP33对三唑类化合物具有较好的手性识别能力^[55]; CSP34实现了对手性农药粉唑醇的对映异构体分离^[57]。以有序介孔SBA-15为基质制备的色谱柱渗透性好, 色谱重现性高, 对分离的改善有重要作用。

图 3

Fig. 3

图 3 CSP27~34的结构 Fig. 3 Structures of CSP27-34 SBA-15: a kind of macroporous silica material with hexagonal symmetry.

4 大环抗生素类

大环抗生素类化合物具有多种活性官能团和手性中心, 可与手性化合物产生疏水作用、包合作用、π-π电荷转移作用、氢键、范德华作用等多种手性识别作用^[58]。1994年, Armstrong研究小组^[59]首次将大环糖肽类抗生素作为手性选择剂成功制备了CSP, 发现该类固定相无论是在正相色谱还是在反相色谱模式下均可进行色谱分离, 随后该类CSP越来越广泛地应用于手性分离^[60-63]。

2006年, Staroverov等^[64]在温和条件下将大环糖肽抗生素埃米霉素连接到环氧活化的二氧化硅上制备成CSP, 与万古霉素作手性选择剂制备的CSP相比, 在分离氨基酸对映异构体上显示出较高的对映异构体选择性。通过对两种不同方法制备的瑞斯托菌素A类CSP研究表明, 大环糖肽抗生素的固定方法显著影响了固定相的对映选择性。

2008年, 张大同等^[65]将万古霉素通过1, 6-二异氰酸酯连接键合氨丙基硅胶上, 制得一种新型CSP, 将其与苯异氰酸酯反应又制备成另一种CSP, 两种CSPs均对盐酸氟西汀、拉米夫定、拉米夫定L-薄荷醇酯、酞胺哌啶酮表现出良好的分离能力, 其中化合物拉米夫定、拉米夫定L-薄荷醇酯为首次在该类型CSP上获得对映异构体分离。鉴于戊二醛具有双官能团、高反应活性, 雷雯等^[66]以戊二醛作为间隔臂将万古霉素键合到氨基二氧化硅填料表面, 成功制备了一种新型CSP。在高效液相色谱分离模式下, 实现了对4种手性氨基酸和手性药物罗格列酮的拆分, 其中对谷氨酸和罗格列酮的分离效果最佳, 分离度分别达到了2.0和2.3。

2014年, Pérez-Quintanilla等^[67]将红霉素和万古霉素分别固定到纯介孔二氧化硅和乙烯桥联的周期性介孔硅胶上, 制备了4种新型CSPs, 在正相及反相洗脱系统下对4种β-阻断剂(阿替洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔和普萘洛尔)进行了测试。结果表明, 新型介孔材料CSPs对分析物表现出一定的识别趋势, 其中万古霉素修饰的二氧化硅CSP具有较大的手性识别作用。

2016年, Abdollahpour等^[68]将万古霉素水解得到的结晶降解产物作为手性源, 制备了一种直接键合于3-氨基丙基硅胶的CSP和另一种通过1, 6-六亚甲基二异氰酸酯间隔臂键合于3-氨基丙基硅胶的新型CSP, 对6种酸性和碱性手性药物进行分析, 结果显示, 连接二异氰酸酯的CSP对布洛芬和扁桃酸有更好的识别能力, 而另一种能更好地实现对阿托品和巴氯芬的分离; 碱性化合物如氨氯地平在极性离子流动相中表现出更高的选择性; 影响酸性药物分离的主要因素是它们的阴离子形式与选择剂的极性基团的相互作用及相应的π-π相互作用; 固定相制备方法及手性源负载程度也均对色谱柱性能有着明显影响。

5 冠醚类

冠醚是由多个-OCH₂CH₂-连接成环的大环聚醚, 其本身没有手性, 但引入手性中心后, 对手性分子具有独特的结构选择性和手性选择性。手性冠醚作为手性选择剂, 特别适用于对氨基酸类对映异构体的分离^[69-72]。

2009年, Hyun等^[73]将(+)-(18-冠-6)-2, 3, 11, 12-四羧酸通过巯基硅烷偶联剂, 键合到硅胶上, 制备了一种新型手性固定相CSP35(见图 4), 与该小组之前用丙氨基硅胶键合的CSP36^[74](见图 4)相比, 解决了硅胶上未完全反应的丙氨基削弱手性识别能力的影响^[75]。通过HPLC对多种α-氨基酸、氨基醇及胺类外消旋体进行分析, 除了蛋氨酸、丝氨酸及苏氨酸外, CSP35在分离因子和分辨率方面均大于CSP36。分析物在两个CSPs上具有相同的洗脱顺序, 说明该类CSPs的手性识别机制不受偶联剂的影响。在酸性流动相条件下, CSP35分离性能也相当稳定, 表明硫酯键是作为一种缚酸性基团存在。2016年, Hyun等^[76]又合成了R/S-1-(1-萘基)乙胺衍生的(+)-(18-冠-6)-2, 3, 11, 12-四羧酸衍生物, 键合到丙氨基硅胶上, 制备了两个非对映异构体手性固定相R型CSP37和S型CSP38(见图 4), 同时制备了以R-1-(1-萘基)乙胺为手性选择剂的手性固定相CSP39(见图 4), 用于对比分析新型CSPs的识别性能。实验表明, 这两种CSPs在正相洗脱条件下, 均能对一系列N-(3, 5-二硝基苯甲酰基)-1-苯基烷基胺和N-(3, 5-二硝基苯甲酰基)-α-氨基酸衍生物实现手性拆分, 所有分析物在CSP37上的分离度明显大于CSP38, 而CSP39对分析物的分离度居于CSP37与CSP38之间, 这一现象表明, R-1-(1-萘基)乙胺与冠醚两种基团之间具有协同作用, 两者相互结合能提高手性识别能力, 而S-1-(1-萘基)乙胺与冠醚结合会削弱手性识别作用。

图 4

Fig. 4

图 4 冠醚类CSPs的结构 Fig. 4 Structures of crown ether CSPs Bu: butyl.

2012年, Huszthy等^[77]制备了3种吡啶基-18-冠醚的新型CSPs, 包括CSP40及其乙酰化的CSP和CSP41(见图 4), 研究了其对4种芳烷胺类手性化合物的分离能力。结果表明, CSP40对胺类对映异构体的分离效果最差, CSP41最好, 其高对映选择性可能是可能是由于手性选择剂上的吡啶单元被芳基取代，扩展了π体系, 从而产生强烈π-π相互作用。

2015年, Zhao等^[78]引入(1S, 2S)-2-氨基环己基苯基氨基甲酸酯和奎宁结构分别制备了4种新型手性固定相CSP42~45(见图 4), 对手性酸、手性伯胺和氨基酸等50种手性化合物进行了拆分。分析结果表明, 只含环己基苯基的CSP42与只含奎宁结构的CSP43对以上手性对映异构体的分离表现出互补性, 含有两种结构基团的CSP44手性分离能力最好, 分离了其中34种对映异构体。由此可见, 奎宁和冠醚分别提供氨基酸中羧基和伯胺基团的离子交换位点和复合相互作用位点, 在冠醚分子中引入奎宁可大大改善手性伯胺的手性识别能力, 但冠醚结构在手性伯胺和氨基酸的手性识别上仍起主要作用。2016年, 吴海霞等^[79]同样制备了CSP44和CSP45, 对12种氨基酸表现出了良好的手性拆分能力, 并建立了氨基酸在固定相中的吸附模型, 探究了固定相的保留行为。结果表明, 流动相中的Li⁺、Na⁺、K⁺等金属离子与氨基酸竞争固定相中的冠醚络合位点, 随着金属离子与冠醚的络合作用和络合吸附平衡常数的增大, 固定相对色氨酸的手性拆分能力下降。

6 杯芳烃类

杯芳烃是苯环和亚甲基构成的具有富电子空腔的环状分子, 具有多个较强活性的酚羟基, 有利于新基团的引入, 能为色谱固定相的制备提供良好的键合位点, 亚甲基引起的构象变化使分子识别具有更好的灵活性。因此, 该类CSPs可通过疏水、氢键、π-π及偶极-偶极等作用对化合物进行很好地识别^[80-84], 受到广泛的关注。其中, 该类键合型固定相对手性化合物的分离研究也是研究的热点^[85]。

2011年, Gong等^[86]制备了两种新型甲基杯^[4]间苯二酚键合的CSPs, 并首次应用于HPLC, 在正相和反相色谱条件下, 对几种二取代苯和手性药物化合物均表现出较好的分离效果。两种CSPs均对芳香族位置异构体的分离具有较高的选择性, 其中未被溴酯键取代的CSP显示出更佳的手性分离性能。

7 生物碱类

生物碱是一类含氮的具有光学活性的天然产物, 且大多具有环状结构, 在手性识别方面有很好的应用。目前, 金鸡纳生物碱在手性化合物的分离分析上应用最广, 其分离的活性化合物奎宁, 具有独特的分子结构^[87], 即1位上的氮原子容易发生质子化作用和离子相互作用, 9位是一个手性识别位点, 该位上的羟基可以被取代或转化成各种衍生物, 10, 11-乙烯基是可用于自由基加成的理想固定位点, 大体积的奎宁环和喹啉环均可形成空间位阻。因此, 奎宁及其衍生物不仅是高度立体选择性的手性催化剂^{[88, 89]}, 也是对氨基酸等外消旋体具有很好分离效果的手性色谱固定相选择剂^{[87, 90-94]}。

Kacprzak等^[95]合成了多种具有炔官能团的金鸡纳生物碱衍生物, 开发了条件非常温和的点击化学法, 将其固定于叠氮改性的硅胶表面, 制备了4种新型离子交换型CSPs。此点击固定相的色谱行为与硫醚连接的奎宁类商品柱非常相似。在HPLC上对多种外消旋体进行了分离分析, 其中以10, 11-二氢奎宁-3, 5-二硝基苯基氨基甲酸酯作手性剂的CSP^[96]不仅含有π-碱性喹啉基团和可离子化叔氨基, 还有强π-受体3, 5-二硝基苯基, 容易通过π-π相互作用对丙酸及芳氧基丙酸类对映异构体进行识别分离。在对7种α-芳氧基链烷酸类外消旋体和8种洛芬类手性药物的分析中显示, 其中11种外消旋体均能被有效拆分。

2017年, Sykora等^[97]以马钱子碱作手性选择剂制备了一种新型离子交换型CSP, 具体研究了甲醇含量、乙酸铵缓冲液浓度及其pH值对7种联萘衍生物的保留因子、分离选择性及分辨率的影响。实验证明, 该CSP对含有磷酸和羧酸基团的联萘衍生物具有很好的拆分效果; 变量的改变对保留因子有较大的影响, 但对分离选择性和分辨率的影响不大; 该CSP带正电荷的季氮与阴离子溶质之间的静电作用参与了保留过程。通过马钱子骨架的改性衍生, 该类CSPs的手性识别能力很可能得到进一步的提高。

8 其他类

2016年, 宋佳枫等^[98]将合成的具有光学活性的丙烯酰胺衍生物S-丙烯酰-2-(N-苯基甲酰胺基)吡咯烷作为手性剂, 通过3步化学反应制备了键合型聚丙烯酰胺衍生物的CSP, 在HPLC上对联萘酚、安息香类似物等6种外消旋体表现出良好的分离效果。结果表明, 流动相中添加Lewis酸会对聚合物的链结构产生影响, 从而影响其手性识别能力; 该CSP具有良好的溶剂耐受性, 可通过添加四氢呋喃与氯仿等溶剂提高分离效果。据相关文献报道, 聚酰胺^[99-102]、聚丙烯酸酯^{[103, 104]}、聚乙炔^{[105, 106]}、聚苯乙烯^{[107, 108]}、聚异氰化物^{[109, 110]}等手性聚合物均可作为手性选择剂, 制备成各种CSPs, 对手性对映异构体的分析和制备效果显著, 是手性分离分析中重要的CSPs^{[26, 111]}

2016年, Sung等^[112]将1R, 2R-1, 2-二苯基乙二胺和5-烯丙氧基间苯二甲酸连接, 制备了大环酰胺受体的新CSP, 实验证明, 新CSP适用于各种N-(取代的苯甲酰基)-α-氨基酰胺的拆分, 并且有良好的分离因子和分辨率, 对3-取代的1, 4-苯并二氮杂-2-酮及利尿手性药物(苄氟噻嗪、氨氯地平和美托拉宗)有不错的分离能力。由小分子合成的大环受体能形成具有多个氢键受体/供体位点的大环空穴, 制备的CSP流动相选择范围广, 且可以拆分氨基酸衍生物、苯偶姻、乙酰丙酮化钴等多种手性化合物^{[113, 114]}, 在手性识别应用上有很大的发展前景。

9 展望

键合型CSPs具有很好的溶剂耐受性, 能够扩展流动相的选择范围, 提高对对映异构体的分离效果, 是手性分离材料的一个重要研究方向。到目前为止, 尚无一种CSP是普适通用的, 各个CSP均具有其独特的分离性能, 为了提高手性分离的效率, 人们不断开发出新型CSPs。本实验室以异斯特维醇衍生物为手性选择剂, 设计合成了多种键合型CSPs, 通过HPLC进行色谱分析, 发现此类CSPs对多种扁桃酸类手性化合物具有一定的拆分能力, 其具体拆分性能还在进一步研究中。综上所述, 以手性小分子、手性大环化合物及天然手性源为手性选择剂, 已成功制备了大量新型CSPs, 实现了多种手性化合物的分离, 进一步研究掌握了各类CSPs的手性识别机理。色谱稳定性更高、手性识别范围更广的色谱分离材料将有希望进一步被设计合成, 为更多的手性化合物的拆分提供可能性。

参考文献

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