色谱是制药过程或质检方法的众多技术之一, 在医疗中具有重要作用, 但一个成品药物要恰当地用给合适的病人, 就需要涉及更为复杂的循证医学和智慧医疗领域。作者受20年来在国际上提出和发展的非平衡热力学分离理论研究实践中最核心的状态递推^[9]的启发, 近年来又提出智慧医疗中最基本和关键的变量和函数, 即个体疾病状态(S)和疾病种类(ψ)。S即第i个个体在时间t下的疾病状态S_{i, t}, 即使为超穷数的疾病状态仍包含于疾病状态空间Ω_s。疾病种类ψ被细分为6个层次, 并用ψ_k表示第k种疾病, 即使按疾病种类和发展阶段的疾病严重程度排序, 未被人类发现的前面一种疾病也属于疾病种类空间Ω_ψ, 已发现的、作为临床金标准、文献、教科书的疾病种类也被包含其中, 这在公理集合论中涉及一个不可达基数定理^[24]。这是把循证医学通过集合-概率测度数学化和模型化的基础, 也是处理个体后验到群体统计, 特别是通过条件概率和联合概率利用多个简单事件来分步骤刻画复杂事件的基础。在智慧医疗中引入疾病状态S_{i, t}来刻画疾病在大的时间尺度的不可逆演化过程, 体现了非平衡热力学中的不可逆性。

分子扩散已经被AI学者Sohl-Dickstein等^[60]极具创造性地用来发展基于图像演化的非平衡热力学-非监督深度学习的图像处理方法。该文在高度灵活的概率分布家族中用来学习、取样、推理和评估, 而且这种方法可分析、可计算、易驾驭。估计小扰动时, 该方法比用单一的和非分析-正则化的潜在函数, 更能清晰地表述全分布, 且更容易驾驭。因为存在扩散过程对于任何光滑目标的分布, 该方法能够捕获任意形式的数据分布。该研究随时间记录的一系列图片蕴藏着能够反映其个体一定规则下的随机且整体的时间演化规律。大数据智慧医疗涉及的实数、语音和影像等数据来源要比色谱分离复杂和丰富, 而且也更接近全域疾病(如慢病)高危人群的现实情况。基于对外力场的分子分布或高危因素的个体疾病事件的分布规律(也就是状态演化的不可逆性)的认识, 作者提出了在非平衡热力学路径下循证医学临床综合诊断和治疗措施的概率图模型(贝叶斯程序学习)的统一数学物理的机器学习构架。机器学习的中心问题涉及对复杂数据集必须用高度灵活的概率分布家族来建模, 而所发展的方法须同时具有高度灵活性和可易驾驭性。Sohl-Dickstein等^[60]受热力学非平衡统计物理学启迪, 给出了一个根本的策略, 通过一个面向扩散过程的迭代, 系统地和缓慢地破坏一个数据分布的结构。色谱过程涉及对流(差速迁移)和扩散, 不仅仅是使数据结构破坏的扩散过程, 而是包含了使数据结构更为有序的熵流过程, 也就是用基元-亚笔画-笔画-关系来“拟合”数据使数据结构更为有序的过程, 在医学中与之对应的是包含了经过恰当地疾病诊治、给系统输入负熵流、使个体或群体疾病状态好转的过程。通过学习一个反向扩散过程, 如一个疾病演化的反演过程, 在异构化数据中来恢复结构, 机器学习能产生一个高度灵活和易于处理的数据的生成模型, 如学习典型慢病演化或反演过程这样的不可逆过程。此法能够快速学习, 从数据取样本, 并在生成模型中评估概率或数以千计的层或时间步, 在学习模型中计算条件和后验概率。必须强调, 非平衡热力学中的过程不可逆性^[42-51]、物理学的准静过程和韧化的重要取样都不是来源于变化的贝叶斯方法^{[39, 60]}。这就容易把学习过的分布或流行病学统计的分布通过时间或变量的区间积分^{[30, 32]}, 来揭示、构造或计算一个相互嵌套的(类似于测度-概率-树结构^{[19, 24, 29, 31]})、多阶段多层次变量的、横跨疾病种类空间到个体疾病状态空间的多随机变量的联合概率, 就是多个条件概率分布相乘^[39-41]。扩散是不可逆性^{[48, 50, 51]}在分子集合的行为描述的一种现象, 而这一横跨物理-化学-生命的重要概念, 还可以被用来刻画区域人群的健康状态、医生问诊、床前检查、化验或影像等检查项目、涉及的各种随机变量和参数、期间伴随的噪声、个体健康状态、疾病种类、亚病种以及所处阶段、医生学习或机器学习过程、多层次的分类、生命过程等, 而这些都可以由机器来实现, 可从它们涉及的基元-亚单元-单元或项目-变量-区间的复杂结构的三段论策略、数学工具结合训练集以及极大似然等方法来具体地处理各自的数据结构, 而且是集合论中的同构^{[24, 25, 31]}的数据结构。

任何疾病状态的演化规律都属于非平衡热力学的熵产生和负熵流研究领域^{[42, 48]}, 涉及随时间演化的耗散结构^[49-51], 对应于循证医学中的零级预防(包括水、空气和土壤污染、环境卫生等)、一级预防(服药-干预-防事件)、二级预防(防事件再次复发)或康复阶段。这对医生脑海里生成、判断和推理个体疾病在下一个时间点的可能疾病状态至关重要。而无论所采取的原理、方法和技术有多深刻, 都必须以循证医学的方针作为根本, 来构建任何规模和范围的疾病云计算的统一构架。分析高压柱色谱分离过程一般在数分钟, 而占全体死亡人数78%的慢病人群数据^[57]是以5年、10年为单位的长期统计, 并借助纵向数据分析方法^[61], 虽然二者时间跨度不一样, 但预测形式上是相似的。在相当长的时期内, 领域知识和方法是当前AI学习过程的基础, 否则, 就不可能突破能让医生满意的有关AI可解释性要求, 因为所有的决策依据和结果都得事先作为医学的规范、实践和统计环节才有可能被随后的机器学习所重新应用。这个观点的推广使得至少在很长的时期内不会存在不依赖于医学或医生艰苦的体力和智力劳动成果的AI方法。机器系统的诊疗中坚持循证医学方针和基本方法的程度决定着任何疾病云计算的统一构架的云平台被医生群体认可的程度, 也决定着被广泛使用的程度。

非平衡热力学中的不可逆性对基于循证医学的人工智能-个体疾病诊治即智慧医疗起着不可替代的作用。用算法把个体疾病状态所属的疾病种类找出来, 首先要有效地归类疾病状态演化的方向和贡献于某方向的致病因素, 以免过于“漫无目标”。机体克服环境不利于健康的熵增因素而给疾病状态输入负熵流来对抗熵增因素, 使疾病状态向“健康”方向演化, 这显然涉及非平衡热力学的范畴。定量理解和形式化地表述疾病状态的演化这一典型的不可逆热力学过程, 必须抓住疾病(如慢病)演化在大尺度时间范围内不会向更“健康”方向“逆转”的生理-病理(如衰老)事实。基于非平衡热力学的熵平衡方程这类普适原理^[42-51], 通过深层次数据语义挖掘和有效的疾病状态推理^[34-41], 可望在医学病理-预防-临床诊治层次上发展为深层智能的、可解释性的、统一的、通用的AI构架。

4 机器疾病诊疗的跨学科特点

AI技术不断向循证医学的疾病诊疗渗透着, 如早期的专家系统、近年的深度学习。疾病机器诊断实质是在定义的疾病种类的范围和细分程度下, 对个体疾病状态在像医生“脑海”一样的机器里的疾病种类中进行推断并分类。2017年文献报道了^[62]用深度学习方法处理37万心血管病个体医疗10年间的记录来构建各隐层系数, 且机器预测效果好过医生。但值得关注的是, 深度学习算法不能说明发病的因果关系、该方法的泛化能力差^[61]。循证医学, 诸如慢性预防、临床诊断、鉴别诊断和对应治疗措施的疾病类型和细分程度导致场景数量呈现为天文学数量的多样性和复杂性, 会加剧或凸显当前AI(特别是深度学习)自身存在的4个局限性, 即数据瓶颈、泛化瓶颈、可解释性瓶颈和可靠性瓶颈^[52]。当前流行的深度学习模型擅长大数据小任务, 确实不适合疾病(如慢病)的综合诊断涉及的异构化数据的众多变量和复杂场景的多任务情景, 但不排除深度学习在标记影像中出色的狭窄应用。

在AI领域脱颖而出的贝叶斯编程学习^{[40, 41]}通过概率编程归纳建立达到人类水平的具有组合、因果和学会学习特征的概念学习。利用针对医学影像或语音信息的基元-亚部分-部分层级结构来刻画教科书-医生脑海所定义的疾病类型所对应的疾病状态, 也可以看成是非平衡热力学的分子或个体统计构成的“状态”。这里, 疾病种类、疾病过渡参数和疾病状态的联合概率用来表现在医生脑海中所刻画的个体疾病状态和所属疾病类型。疾病状态还随时间而演化, 这就是动态贝叶斯网, 而贝叶斯网或概率编程等定向生成模型能够给出因果解释。新近研究^[54]基于小样本学习和概率图模型提出一种生成-组合模型, 被称为递归皮层神经网络(RCN), 在遮挡验证码识别任务上超越了深度学习方法。神经网络之父Hinton^[55]新近提出胶囊网络(CN), 采用迭代的路由协议机制, 它们的性能都比卷积网络的性能优越很多。最近发表的围棋-人工智能新成果AlphaGoZero^[63], 通过强化学习算法以100:0战胜AlphaGo, 不需棋谱数据和先验知识, 可以看成极端的小样本学习, 但慢病诊断不用医生的领域知识显然就好像机器就不知道自己在下围棋一样。我们亟待吸取这些杰出AI方法的精髓并结合疾病发生、发展的循证医学预防-诊断和治疗的基本规范和流程, 以便形成逐步统一的、通用的智慧医疗-AI新构架。个体诊断和干涉措施要求具体场景具有广泛性、多样性(深入性和细致性)和相互间关系的复杂性, 总会使深度学习因训练样本数量限制而失效。AI领域的著名专家已经反复指出, 不应该把深度学习在狭隘智能上取得的成功(如深度学习的医学影像识别)与通往通用智能(general intelligences)路上的进展混为一谈。目前, 要把这些代表小样本学习-概率生成模型的先进AI方法^{[40, 41, 54]}应用于宏大范围并具有丰富细节的疾病诊断和治疗方面, 必须抓住群体-个体多类别疾病的完整-综合诊断项目的变量和区间及其随时间发展演化和相互间关系的刻画和推断的规律, 并采用数学超穷数理论^[23]、公理集合论^{[24, 25]}、含非可加测度和多准则决策^[32]的测度概率论^{[30, 31]}的创新应用, 来突破机器疾病诊治中涉及的高度复杂性、综合性和跨学科等要素的限制。

只有从医学、数学和计算机的跨学科视野出发, 才能形成满足具有全覆盖疾病预防和临床事件的机器诊治的统一、通用的AI系统构架和方法(详见表 1)。面对包括血压、血糖检测等实数、主诉的语音和医学影像等依据疾病诊断和处置的多类型项目异构化数据的群体统计概率分布和演化规律以及S的ψ的分类, 必须采用集合论、测度论的样本空间和域的概念和方法, 才使超级复杂的个体疾病状态-疾病种类-循证状态-临床处置的概率图模型的概率编程学习统一构架实现其形式化和形态化(form and shape)。

表 1 (Table 1)

表 1 全覆盖疾病诊断和防治小样本-概率生成模型学习机器涉及的学科、概念、方法及其关系 Table 1 Disciplines, concepts, methods and relationships involved in the learning machine of a small sample-probability generation model for the diagnoses and prevention of full coverage diseases Subject Subject branch Research objects and tools Concepts Methods Research objectives Medicine Diagnostics, imaging, medical statistics, biomedical engineering, basic medicine, clinical medicine, and psychiatry. Ranges and refinement levels of disease types, items, variables, parameters, intervals, individuals, high-risk groups, statistics, diagnosis, and medical advice. Chronic non-communicable diseases, evidence-based medicine, disease fragments, comprehensive diagnosis, differential diagnosis, projects (such as blood pressure, blood glucose testing, real numbers, complaints with voice and video), disease states, textbooks, diseases (type), comorbidities in the physician’s mind, complications, quality-adjusted life years, medical costs, policies and regulations, emotional dependence. Medical procedures, disease (health) states, parameterization digitization, and visualization of projects. Comprehensive machine diagnoses include the heterogeneous medical data of multi-attribute projects, using measure theory, random variables, and probability models to characterize individuals, group variables, simulate and generating individual pathological states, using small sample-probability generation models, reinforcement learning and advanced networks, inferring individual disease types and automatic medical advices. Mathematics Graph theory, probability theory, pro-bability distribution, stochastic process, and Markov process. Ultra-finite number theory, measure theory, probability, random variable, probability graph models, and probability distribution. Population statistics, naive Bayes, Bayesian network, dynamic Bayesian network, Bayesian inference, Poisson, Gaussian, exponential distribution, Bernoulli distribution, Dirac distribution, random (deterministic) programming variables, states ergodic Stochastic process, probability model, probability programming, maximum likelihood function, and Markov Monte Carlo. Computers Artificial intelligence, pattern recognition, computer image processing, neural networks, and knowledge engineering. Multi-country handwriting generation and recognition, cloud platforms, 5G networks, occlusion verification code identification, block chain, and mobile phone integrated hardware processing units. Small sample learning, big tasks with small data, single and small sample identification, interpretability, generalization ability, probabilistic programming, Bayesian inference, heterogeneous data, one-shot classification, probabilistic graphical models, causal explanation, programming induction, generation model, directed generation model, composition model, belief propagation, joint reasoning algorithm, and affective learning. Bayesian programming learning, generating confrontation networks, capsule networks, and reinforcement learning algorithms.   Not including the subjects of physics and chemistry temporarily.

表 1 全覆盖疾病诊断和防治小样本-概率生成模型学习机器涉及的学科、概念、方法及其关系 Table 1 Disciplines, concepts, methods and relationships involved in the learning machine of a small sample-probability generation model for the diagnoses and prevention of full coverage diseases

可见, 非平衡热力学的不可逆概念、思想或相关方法所涉及的研究对象跨越了非生命的色谱分离等物理世界, 延伸到以个体健康为主线的智慧医疗的生命状态演化。显然, 不可逆性促使非生命和生命研究领域的科学工作者深刻地理解和恰当应用其相关方法, 以便解决许多全局的、演化的、随机的、统一构架问题。